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近日，我院普通外科孙学军教授团队在Nature Press（自然出版集团）旗下细胞死亡领域权威期刊Cell Death & Differentiation（2022 IF: 12.4）在线发表题为“USP51 facilitates colorectal cancer stemness and chemoresistance by forming a positive feed-forward loop with HIF1A”的研究论文。该研究阐明了USP51在结直肠癌细胞耐药中的作用和机制，为预防和逆转结直肠癌耐药提供新思路，为疾病的治疗提供潜在的新靶点，为制定更优的临床治疗策略提供理论依据。
化疗目前仍是结直肠癌治疗的重要方法之一，尤其对于转移性结直肠癌。但几乎所有接受化疗的患者最终会发展为化疗耐药。化疗耐药极大地限制了化疗药物的有效性。研究结直肠癌化疗耐药机制有助于制定更有效的策略来预防或逆转耐药，提高化疗药物的有效性，从而提高患者的生存率。近年来的研究表明，USP51参与调节了DNA损伤修复和肿瘤的侵袭性。然而，USP51如何参与结直肠癌的耐药却知之甚少。
该研究揭示了结直肠癌化疗耐药中的一个重要分子机制，即USP51和HIF1A之间形成了一个正反馈环路。在缺氧条件下，HIF1A结合在USP51的启动子区域，激活USP51的转录，导致USP51蛋白水平增加。USP51蛋白通过与ELOC的直接互作而与VHL E3连接酶形成复合物。USP51去泛素化并稳定HIF1A蛋白，阻止HIF1A通过泛素-蛋白酶体途径降解。HIF1A蛋白在细胞内累积，激活包括USP51在内的下游基因的转录。HIF1A-USP51正反馈环路导致USP51和HIF1A蛋白在细胞内均增加。细胞内HIF1A累积促进了细胞的生存、干性和耐药。在这个正反馈环路中，ELOC的苏木化修饰也发挥了调节作用。ELOC K32位点的SUMO1修饰抑制了ELOC与USP51的结合，抑制了USP51对HIF1A的去泛素化作用。SENP1介导的ELOC去苏木化促进了ELOC和USP51的结合，促进了USP51对HIF1A的去泛素化作用，上调了细胞中HIF1A的蛋白水平。
研究癌症治疗中的化疗耐药有助于开发更有效的治疗策略，提高患者的生存率。同时，深入了解缺氧环境对肿瘤细胞的影响可以揭示新的治疗靶点和策略。事实上，该研究揭示了USP51在肿瘤干性和耐药性中的潜在作用，为研发特异性抑制剂提供了潜在的治疗靶点，为未来的治疗方法开辟了新的方向。该研究对于改善结直肠癌患者的治疗效果具有重要的临床意义。
西安交通大学第一附属医院普通外科牟明超博士为本文的第一作者，孙学军教授和余钧辉副研究员为论文共同通讯作者，西安交通大学第一附院医院为第一完成单位。孙学军教授团队长期致力于胃肠道肿瘤发病机制研究。近几年团队得到了国家自然科学基金（81972720、82002547）、陕西省重点研究计划（2022ZDLSF03-02；2022SF-309；2021SF-311；2019SF-065）、中央高校基本科研业务费（xzy012022102）和交大一附院科学基金（2022MS-17；2019QN-12）等项目资助。
普 通 外 科 简 介
西安交通大学第一附属医院普通外科成立于1960年，是国家首批博士和硕士学位授予点、国家临床重点专科、国家区域医疗中心-“癌症”专科主体建设单位、国家首批住院医师规范化培训基地、国家专科医师规范化培训基地、中国医师协会腹腔镜外科医师培训基地、中华医学会/中华国际医学交流基金会全国县级医院腹腔镜手术培训基地、国家卫生健康委人才交流服务中心普通外科内镜医师培训基地等，是西北地区胃肠外科领域的领军团队，在国内享有较高声誉。在历任科室主任和学科带头人的引领下，经过几代人的不懈努力，普通外科现开设四个病区，普外一病区（胃外科）、普外二病区（结直肠外科）、普外三病区（疝腹膜后肿瘤外科、甲状腺综合外科）、普外四病区（东院区），拥有床位158张，其中总院区123张，东院区35张。科室现有医护人员（包括东院区）103人，其中医生32人，护士71人。医疗高级职称医师18人，中初级医师14人；其中博士学位23人，硕士学位4人，博士生导师5人，博士生合作导师3人，硕士生导师11人。护理高级职称5名，硕士生导师2名。科室主任孙学军教授，主持科室全面工作；王曙逢副主任担任疝和腹膜后肿瘤外科亚专科主任，樊林副主任担任胃外科亚专科主任，郑见宝副主任担任结直肠外科亚专科主任，王炜副主任担任甲状腺和综合外科亚专科主任，李徐奇副主任负责东院区四病区工作。科室护士长乔莉娜主任护理师兼任普外肿瘤辖区总护士长，副护士长金鲜珍、廖春艳和刘静副主任护理师。
科室门诊量近4万人次/年，住院量达4000人次/年，手术量3000余台/年，其中以胃和结直肠肿瘤等为主的四级手术占总手术量的70%，以腹腔镜和机器人为代表的微创手术占总手术量的80%以上。根据学科特点细化为4个亚专科：胃外科、结直肠外科、疝和腹膜后肿瘤外科、甲状腺和综合外科。常规收治病种包括：胃肠道肿瘤、腹膜后肿瘤、疝和腹壁疾病、肛周疾病、甲状腺疾病、各类急腹症等；目前已常规开展的手术：腹腔镜/机器人胃肠道肿瘤根治手术、ISR、TAPP、TEP、腹腔镜下切口疝/造口旁疝修补、TEO、腹膜后肿瘤精准切除等。作为教学医院，承担了八年制、五年制、研究生、留学生、进修医师、住院医师、专科医师及护理专业等的外科学教学和规范化培训任务。
作为国家级临床重点专科，科室致力于创新探索和实践，参加多项临床指南和专家共识的制定，主持和参加多项临床研究课题。近年来开展的腹部外科微创手术技术持续处于国内领先地位，如：世界首例直肠闭锁内镜辅助下磁压榨再通术，世界第3例达芬奇机器人小肠自体移植生殖道再造手术，世界首例“第三空间”达芬奇-内镜联合胃间质瘤剥除术，世界首例经肛直肠全系膜切除磁压榨吻合术，国内首例达芬奇机器人辅助近端胃切除+食管胃吻合肌瓣成形术（Kamikawa吻合），国内首例三维可视化重建加混合现实技术导航的精准腹膜后肿瘤切除术，西北首例达芬奇机器人下根治性左半结肠癌NOSES术，西北首例达芬奇的直肠癌根治术+侧方盆腔淋巴结清扫术，西北首例全腹腔镜下“镜面人”胃癌根治术等。在确保疗效的前提下使手术创伤更小，出血量更少，术后恢复更快、病人生活质量显著提高。
学科一直秉承基础研究与临床研究相结合的科研发展模式，近年来，科室获得国家自然科学基金资助项目10余项，省级科研项目资助30余项。发表论文300余篇，其中SCI收录100余篇。科室先后获得陕西省科技进步一等奖、二等奖、三等奖和省教委科技进步奖10余项。
随着科技的进步和学科的发展，普通外科积极推进胃肠肿瘤和腹膜后肿瘤的多学科专家组治疗模式（MDT），遵循专科指南，规范胃肠肿瘤等的外科治疗模式，采用加速康复外科的管理理念，促进术后患者康复；术后腹腔热灌注化疗，提高了腹部肿瘤的治疗效果。科室全体医务人员团结协作，精益求精，旨在不断提高医疗技术和护理质量，为广大人民群众提供高质量的医疗服务。
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