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结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是临床常见的消化道恶性肿瘤，其发病率及死亡率分别位居所有恶性肿瘤的第三位和第二位，严重威胁人类的健康。肿瘤的转移常常是导致患者死亡的主要原因，而肝脏是CRC转移最常见的器官。解析CRC原发灶与肝脏转移灶的微环境差异有助于阐明肿瘤的转移机制及开发新的临床治疗靶点。
针对上述问题，2023年6月16日，广东省人民医院廉哲雄教授团队联合广州市第一人民医院曹杰教授团队在Science Advances发表了题为Single-cell and spatial transcriptome analysis reveals the cellular heterogeneity of liver metastatic colorectal cancer的研究工作。这项研究在单细胞水平及空间水平揭示了CRC原发灶及肝脏转移灶组织微环境的差异，尤其是原发灶及转移灶成纤维细胞亚群的差异，探究了不同组分间的相互作用关系，对进一步筛选新的治疗靶点具有重要指导意义。
首先，作者收集了CRC患者原发灶、肝脏转移灶、肠道及肝脏癌旁对照以及患者外周血，分选出CD45+免疫细胞及CD45-非免疫细胞，采用BD Rhapsody单细胞测序平台，鉴定出了23个非免疫细胞亚群以及41个免疫细胞亚群（图1）。
图1
通过对免疫细胞亚群进行分析，作者发现癌组织中富集到高表达CXCL13肿瘤反应性的CD8+ T细胞，其同时高表达NOTCH信号通路特异性转录因子RBPJ提示其可能受到NOTCH信号通路调控。同时，在CRC原发灶中存在一群特异性高表达F3的肿瘤相关成纤维细胞（cancer associated fibroblast, CAF），该群细胞在肝脏转移灶几乎不存在。基因差异分析显示，F3+ CAF可产生多种促肿瘤因子，如 VEGFA，NRG1，HGF，GDF15，AREG，BMP2。该群细胞占比越多，患者的预后越差。与原发灶不同的是，在肝脏中富集到一群高表达MCAM的CAF，该群细胞高表达NOTCH信号通路的配体JAG1。相互作用分析提示MCAM+ CAF亚群可能通过JAG1-NOTCH1信号通路促进肿瘤反应性CD8+ T细胞的产生。最后，该文作者进一步收集了CRC原发灶及肝脏转移灶的石蜡组织，通过10X空间转录组平台对组织进行了不同区域的识别，并进一步通过空间转录组的信息验证了上述相互作用关系（图2）。
图2
此外，该文揭示了肿瘤细胞的异质性，CRC肿瘤细胞继承了正常肠道上皮细胞的部分分化能力，产生了具有不同基因表达特征的肿瘤细胞亚群。这种肿瘤细胞的异质性可能是导致部分抗肿瘤疗法失败的重要原因。通过单细胞测序的手段明确肿瘤细胞的组成或许能为肿瘤患者的个体化精准治疗指明方向。
该文章揭示的CRC原发灶及肝脏转移灶的差异，尤其是间质微环境的差异，一定程度上可以解释肿瘤的耐药性及原发灶与转移灶对治疗反应的差异性。靶向间质微环境进而干预肿瘤的进展在将来或许能成为重要的抗肿瘤策略。
广东省人民医院王菲博士后、龙杰博士后为本文的共同第一作者。广东省人民医院廉哲雄教授、马海清教授、赵志斌副研究员、广州市第一人民医院曹杰教授为本文的共同通讯作者。另外，该工作得到了广东省人民医院姚学清教授的大力帮助。
王菲
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